癌症是怎么形成的？研究：基因突变和抑癌基因的去活化！

癌症的早期症状有哪些？ 李德的肿瘤鼠在哈佛医学院楼上的动物饲养所笼内来回疾走，它身上小小的基因片段却带着深远的含义。这老鼠象征癌症基因学的成熟：科学家已经借着在动物身上以人工操纵ras和myc两个基因创造出真正、...

癌症的早期症状有哪些？

李德的肿瘤鼠在哈佛医学院楼上的动物饲养所笼内来回疾走，它身上小小的基因片段却带着深远的含义。这老鼠象征癌症基因学的成熟：科学家已经借着在动物身上以人工操纵ras和myc两个基因创造出真正、活生生的肿瘤（不只是培养皿中抽象、柔弱的群落）。然而李德的实验却又对癌症基因学提出更进一步的问题。癌症并不只是身体上的肿块，而是会转移、演化、侵入器官、破坏组织、抗拒药物的疾病。即使活化了两个强力的原致癌基因，依然不能概括老鼠身上每一个细胞的癌症症候群。癌症遗传学虽然对癌症的起源有所启发，但显然还有许多疑问待解。

如果两个致癌基因还不足以造成癌症，那么究竟需要多少活化的原致癌基因和去活化的抑癌基因才能造成癌症？在人类癌症的领域，不能用实验来回答这些问题，毕竟我们不能主动“创造”人类癌症，追踪其基因的活化和去活化。但我们可以用回顾的方式来回答这些问题。1988年，巴尔的摩市约翰-霍普金斯大学医学院的医生科学家柏特-佛格斯坦（Bert Vogelstein）使用人类标本，决心要找出启动癌症所需要的基因变化数目。这个问题以不同的化身，让佛格斯坦投入了近20年的时光。

佛格斯坦是受到巴伯尼可娄和欧尔巴赫在1950年代的观察所启发。他们两虽然研究不同的癌症，但却都注意到癌症并不是直接由正常细胞演变而来，而是以懒散的方式生成，经历不连续的过渡阶段，从完全正常变成彻底恶性。在子宫颈癌发展成猛烈而侵略性的化身之前，可以在组织上观察到好几轮不具侵略性的癌前细胞，展开它们迈向癌症的脚步（抹片检查的基础就是在癌细胞散布之前，分辨和根除这种癌前病变阶段）。同样地，欧尔巴赫也注意到，早在肺癌出现之前，吸烟者的肺部就可看到癌前细胞。人类的大肠癌在演进时，同样也有渐进而分离的变化，由称作腺瘤的非侵略性的癌前病灶，到高度侵略性、称为侵袭性癌症的末期癌症。

佛格斯坦决定研究大肠癌。他搜集了大肠癌各期病人的样本，然后找出一连串四种人类癌症基因──致癌基因和抑癌基因，并研究其样本中每一个癌症阶段，以了解这四个基因的活化和去活化。由于每一种癌症都有其异质性，因此我们很可能天真地以为每一个病人的癌症都有自己的基因突变序列，以及独特的突变基因。但佛格斯坦却在他的大肠癌样本上，看到惊人的一贯模式：在许多样本和许多病人之中，癌症阶段的转换和基因改变的转换互相对应。癌细胞并不是随机地活化或去活化基因，相反地，由癌前状态到侵袭性癌症是以十分严格且刻板的序列过程，与基因的活化和去活化精准对应。

1988年，佛格斯坦在《新英格兰医学期刊》上写道：“四个分子的改变和肿瘤临床的进展相关联，”他主张：“在肿瘤发展过程初期，一个大肠细胞生长比其他同伴快，形成良性的小肿瘤。这些细胞生长时，往往会发生ras基因的突变，最后肿瘤抑制基因的丧失……或许和腺瘤演变成癌有关。”

由于佛格斯坦已经预先选择了他的四个基因，因此不能列举癌症发展所需要的基因总数。但他已经证明了重要的一点，那就是的确有独立的基因变化。巴伯尼可娄和欧尔巴赫已经说明癌症的病理化转变是多重步骤的过程，由前恶性肿瘤开始，无情地进展到侵袭性癌症。佛格斯坦则证明癌症的基因进展，同样也是多重步骤的过程。

这教人松了口气。在1980和90年间，人类基因组中发现了如此多数的原致癌基因和抑癌基因，这样的基因至少有上百个。这么多的数量带来了一个扰人的问题：如果人类的基因组有如此众多不受节制的基因，都好像只需拨一下开关就能把细胞推向癌症之路，那么为什么人体并不会随时随地爆发癌症？

癌症遗传学者早已知道这问题的两个答案。第一，原致癌基因需要经由突变才能启动，而突变毕竟是罕有事件。第二，抑癌基因必须去活化，但通常每一个抑癌基因都有两个复本，因此必须要两次独立的突变，才能让抑癌基因去活化，这更是罕见。佛格斯坦还提出了第三个答案，他认为任何单一基因的活化或去活化，都只是癌变的最初步骤。癌症的过程是漫长缓慢的，要在许多基因经过多次重复的突变。就遗传的术语而言，我们的细胞并非位于癌症深渊的边缘，而是以渐进而独立的步骤，被拖向深渊。

佛格斯坦在说明癌症由一个基因突变发展至另一个基因突变的缓慢过程时，癌症生物学者则在研究这些突变的功能。他们知道癌症的基因突变可以简单明了地分为两个范畴：活化原致癌基因，或者去活化抑癌基因。虽然不正常的细胞分裂是癌症的病理标记，但癌症并不只是分裂，它们还会在体内转移，破坏其他组织、侵入器官，并且开拓其他遥远的病灶。要了解癌症完整的症候群，就必须让生物学家把癌细胞的基因突变和这些细胞多面的异常行为联结在一起。

基因携带蛋白质的编码，而原致癌基因常常像微小的分子开关一样，活化或去活化其他蛋白质，“开”“关”细胞内的分子开关。因此可以画出这种蛋白质的观念图表：蛋白质A启动了B，后者启动C而关闭D，再启动E，以此类推。这种分子的布置就称为蛋白质的信号通道。这样的通道在细胞中往往十分活跃，把信号送进送出，让细胞能在环境中运作。

癌症生物学者发现，原致癌基因和抑癌基因就位于这种信号通道的中心。比如Ras就会活化一种称作Mek的蛋白质，Mek启动Erk，后者经由好几个中继阶段，终于加速细胞分裂，而这样的步骤称作Ras-Mek-Erk细胞信号传递通路，在正常细胞中受到严格的节制，因此有严格管制的细胞分裂；但在癌细胞中，活化的Ras则长期且永久活化了Mek，后者又永远活化了Erk，造成失控的细胞分裂：病理的有丝分裂。

不过活化的ras通道（Ras->Mek->Erk）并不仅仅会加速细胞分裂；这个通道也会与其他通道交错，启动其他的癌细胞“行为”。在一九九○年代的波士顿儿童医院，外科医生科学家（surgeon scientist）犹大-佛克曼（Judah Folkman）证明了癌细胞内一些活化的信号通路，包括ras基因在内，也会诱发邻近的血管生长。因此肿瘤就能借着激发周遭的血管网络，“取得”自己的血液供应，然后像葡萄一样绕着血管丛生，佛克曼称这个现象为“血管新生”（angiogenesis）。

佛克曼在哈佛的同僚史坦-柯斯梅尔（Stan Korsmeyer）在癌细胞中发现其他的活化通路，起源于突变的基因，同样阻断了细胞死亡，因此让癌细胞得到了对抗死亡的能力。其他的通路则让癌细胞取得游动性，可由一个组织移到另一个组织，开始转移。还有其他的基因连锁反应，可增加细胞在恶劣环境下的存活力，让癌细胞随血流侵入其他器官，而不会在不适合它们存活的环境中遭到排斥或破坏。

简言之，癌症的起源不只是与基因有关，其整体表现都和基因有关。异常的基因掌控癌症全部的行为，源自突变基因的异常信号造成的连锁反应在癌细胞内散开，促进其存活，加速其生长、赋予其活动力、征募血管、加强营养、吸收氧气──维持癌症的生命。

这种基因梯瀑式（cascade）的连锁反应，正好是身体在正常情况下所使用信号通路的颠覆版本。比如由癌细胞活化的“运动基因”（motility genes），是正常细胞需要在全身运动时所使用的基因，比如免疫细胞要移至感染的病灶处时。肿瘤血管增生则使用了伤口痊愈时需要创造血管的同样通路。没有事物是新发明的，没有东西是外来的。癌症的生命是重述身体的生命，它的存在是我们自己生命的病态反映。桑塔格警告我们不要让疾病承担过度的隐喻，但这并不是隐喻，癌细胞在它们分子核心中，天生就是过动、具有生存能力、好斗及多产，是我们自身的创新版本。