阿尔斯海默病有治了吗？

近日，网络和传统媒体上争相报道、讨论一个激动人心的消息，说是阿尔兹海默病即将有新药上市。甚至有媒体用了“历史性突破”这样的形容，称“世界首款阿尔兹海默药将上市”。果真如此吗？阿尔兹海默病早些年被称为老年性痴呆...

近日，网络和传统媒体上争相报道、讨论一个激动人心的消息，说是阿尔兹海默病即将有新药上市。甚至有媒体用了“历史性突破”这样的形容，称“世界首款阿尔兹海默药将上市”。

果真如此吗？

阿尔兹海默病早些年被称为老年性痴呆，这是一种进展性的大脑功能缓慢丧失，认知功能严重下降，最终导致完全失去生活自理能力的疾病。

最初的症状往往是记忆力衰退。多发于老人，通常自60岁以后开始出现，但也有中年后就开始出现症状的阿尔兹海默病患者。阿尔兹海默病名字来自于阿尔兹海默医生，他是第一个记录且认识到这种临床综合症的医生。

据世界卫生组织的数据，全球估计有大约有5千万人患有痴呆症，每年有近1千万新患者，而其中阿尔兹海默病是主要的一种，占了大约60-70%[1]。

虽然阿尔兹海默病发病人数这么多，发病原理却还是不清楚。几十年来，各国的研究人员从各个角度试图解析阿尔兹海默病，提出了种种假说。其中最普遍的一种假说是类淀粉胜肽假说，这种假说简单来讲，认为阿尔兹海默病是脑内一种有害的淀粉斑块积聚造成的——大脑内神经积聚多量的纤维状类淀粉蛋白斑块，最终导致大脑的功能丧失。除此之外还有其他各种各样的假说，比如Tau蛋白假说，甚至有肠道菌群失调假说。

之所以说是假说，是因为没有哪一种说法有大家都能接受的强力证据，能得到普遍的认可。所以研究还在进行。

这么多种假说，目的只有一个：弄清楚发病原理。查清楚原理，才能针对性开发治疗阿尔兹海默病的方法。

这些年来，许许多多的药物公司前仆后继，做出了各种各样的尝试

2016年的时候，药物巨头Eli Lilly基于类淀粉胜肽假说，做了针对阿尔兹海默的新药solanezumab的临床试验，参与患者多达2100人，可惜试验结果显示该药的作用并不优于安慰剂，宣告失败。

2013年辉瑞进行了另一种药物bapineuzumab的临床试验，也是基于类淀粉胜肽假说，做到了三期临床，结果也显示不优于安慰剂，宣告失败。

默克公司从不同角度出发，针对晚期阿尔兹海默病患者研发的药物verubecestat 也在2017年早期宣告终止，因为预计试验结果不会达到预期的效果。今年二月又宣告针对早期阿尔兹海默病患者的临床试验也提前终止。

另一个药物巨头强生公司开发的BACE抑制剂atabecestat目标定的比较小，只期望能部分缓解症状，减缓认知能力下降。可惜也在2018年5月因为参试患者肝功能严重受损而终止试验。

这么多家巨型药物公司都前后宣告失败。说明阿尔兹海默病的治疗因为机理不明确，没有确切的指导方向，开发起来非常不容易。

所以目前为止，阿尔兹海默病的治疗手段非常乏善可陈，不能说完全束手无策吧，但起码是非常的贫乏。

临床上得到FDA批准的治疗阿尔兹海默病药物大概只有5种。其中三种被划归为胆碱酯酶抑制剂，算是治标不治本的药物，旨在延缓脑功能的减退。第四种药物memantine的作用机理是管理脑内另一种化学因子，帮助保留或者说支持记忆能力。最后一种治疗方案是综合这两类药物，联合用药。

很可惜，这些药物都治标不治本，作用也很弱，效果欠佳。

这一次新闻中提到药物，指的是美国的药物公司Biogen与日本卫材公司共同开发的药物aducanumab。

这个药物跟前面提到的几种很相似，也是通过抑制类淀粉胜肽起作用。今年3月，原本做到一半的临床三期试验提前终止。终止的原因不是效果太好而不需要接下去做了，而是获得的前期数据分析提示，试验做完了也达不到预期的临床效果。既然达不到预期效果，就没必要浪费人力物力继续做下去了。所以三月份试验提前终止。

但本周又似乎峰回路转。Biogen跟日本卫材公司联合发布声明称，再次综合分析最终试验所获得的更多数据，得出的结论推翻了之前的判断，发现该药的临床效果超过预期，明显的减缓了参试者的认知能力和记忆力的下降。

数据具体是怎么分析的呢？

临床试验一共有3285个参试者，进行的是多中心、随机分组、有对照安慰剂组参与的严格的科学的临床试验。试验要进行18个月，参与者接受两剂治疗。试验一边进行一边分析数据。截至2018年12月最早收集到的少量数据（1748人）的预测分析结果显示非常不乐观，所以提前终止了试验。但等到收集完所有的数据后，该公司发布声明说，再次分析发现所有完成试验的2066人的数据分析显示，最终结果推翻之前的预期分析，接受治疗的患者临床效果超过预期，后果很乐观，包括：治疗后的患者的临床症状都得到有统计学意义的减缓；治疗后78周，接受药物治疗的患者临床测试评估比起安慰剂组得到明显改善；另一组试验对象——接受高剂量的aducanumab的患者--在进行的大脑功能测试中也显示好于安慰剂组；大脑扫描显示接受治疗的患者的脑神经的beta淀粉酶斑块都有不同程度的减少。

而临床试验中观察到的副作用都很轻微，基本都是一些水肿、头疼这样的一过性的症状。

基于这些分析结果，两个公司认为试验的数据有望获得FDA的审批，所以在本周宣告开始着手准备向FDA报批的材料，计划将在2020年早期向FDA正式提交申请。

这个后期的分析结果不像以前的多个试验一样那样让人失望，相反显示了比较乐观的阳性效果。基于市场上几乎无药可治的现状，FDA批准该药的临床使用也是有可能的。

但这远不是中文世界的新闻中那样“石破天惊”的突破性进展。

第一，每年报批FDA批准的各项药物多达几十个，报批不等于就会获得批准。据统计，完成了3期试验的药物有58%最终会向FDA申请批准上市。第一次申请就得到获批的只有61%。

第二，即便获得了FDA的批准，也远谈不上阿尔兹海默病就有药可治了， 更不是一劳永逸了。从该药的试验披露的数据分析也可以看出，早期分析显示无效，而后期分析虽然推翻了早期结论，但实际的临床效果也只是部分减缓了脑功能衰退的速度，比起安慰剂组大约减缓了10-20%左右。谈不是效果惊人，更远远谈不上根治。

参考文献：

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia