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〈研之有物〉纳米级的 Cosplay:假扮病毒的 MERS 纳米疫苗

作者: 来源:cnyes 2019-07-13 17:45:42

纳米粒子也能做疫苗!警报!警报!新病毒来袭!冠状病毒引起的中东呼吸道症候群(MERS),在世界各地发生数千个感染病例,目前没有任何药物或疫苗可以对抗,世界卫生组织(WHO)将其列为首要对付新兴感染症之一。中研院生物医学科学研...

纳米粒子也能做疫苗!

警报!警报!新病毒来袭!冠状病毒引起的中东呼吸道症候群(MERS),在世界各地发生数千个感染病例,目前没有任何药物或疫苗可以对抗,世界卫生组织 (WHO) 将其列为首要对付新兴感染症之一。中研院生物医学科学研究所助研究员胡哲铭,研发创新的薄壳中空纳米粒子,模仿冠状病毒的结构制成“冠状病毒纳米疫苗”,可望解决此项难缠病症! 研究成果近日刊登于《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)期刊,并已申请多国专利。

胡哲铭看着自己发明的冠状病毒纳米疫苗,小小的容器里充满了 10000000000000 个薄壳中空纳米粒子。 摄影│林洵安故事,要从 2015 年说起……

那时,韩国爆发 MERS 疫情,台湾政府也忧心忡忡。旅居美国多年的胡哲铭,正好回到台湾中研院,因缘际会下,他和台大兽医系、美国德州大学跨国合作,以纳米粒子模仿冠状病毒外型,共同研发 MERS 疫苗。

不过病毒、疫苗,怎么会和纳米粒子扯上关系?

因为病毒,就是自然界最厉害的纳米粒子!

“想想看,人类的免疫系统经过漫长演化,已经非常发达,仍常常逃不过病毒的感染。”胡哲铭说:“但从另一个角度来说,免疫系统被训练了这么久,对于病毒的构造很有反应、很会分辨。”

冠状病毒体型不但非常微小,只有几百纳米,外表为薄壳,具有特殊皇冠样突起,内部中空,装着密度高的蛋白质、基因等。病毒借由宛如超迷你战舰的构造,将蛋白质、核酸送入人体并绑架细胞。要是将病毒的成分拆解、变成单一的核酸或蛋白质等,威力不会这么强大。 图片来源│胡哲铭 图说美化│林洵安

因此,人类很早就把活病毒减毒,或是死病毒碎片制成疫苗,用来刺激免疫系统,产生抗体与细胞免疫,训练免疫系统“记住”病毒!

传统疫苗的局限然而,传统的疫苗有很多局限,比如说:减毒的活病毒破坏少、免疫系统反应好,但毕竟病毒是活的,仍有些许风险。

死病毒的碎片制成疫苗,虽然安全,但病毒已大大破坏,只能刺激产生抗体免疫,杀手 T 细胞不太能分辨。但细胞免疫很重要,如果有人被病毒感染,体内有几亿只病毒,靠抗体虽然能消灭 99%,但只要有一、两只突变,变成漏网之鱼,抗体就没办法分辨,必须依靠杀手 T 细胞出面。

还有用病毒的蛋白质抗原,混合一些刺激免疫因子 (称为佐剂) 制成的疫苗,进入体内后,因为刺激免疫因子的分子太小,免疫系统都还没认出抗原,分子已经先在全身乱跑,可能引起发炎或发烧反应……

直到,纳米疫苗登场!胡哲铭提出新构想:

如果用纳米粒子“模仿”病毒的外型,并做成中空,里头装入强效佐剂,就有机会成为没有毒性、副作用,又比传统疫苗更有效的纳米疫苗。

图片来源│胡哲铭 图说美化│林洵安模仿病毒大作战但理想很丰满,现实却很骨感……

以往纳米技术只能做成实心粒子,无法像病毒一样中空。其实,光要做出头发直径的万分之一、大约 100 纳米大小的实心粒子已经非常困难。

“我们一直在想,怎样做出一个逼近病毒原样的中空粒子?”最后胡哲铭想到一种技术:双乳化法。

制作原理简单说:应用水、油互不相溶的特性,制作一颗颗中空纳米粒子,让粒子内部充满刺激免疫因子,表面薄壳黏上蛋白质抗原,模仿冠状病毒的皇冠样突起。

资料来源│胡哲铭 图说设计│黄晓君、林洵安双乳化法不是新技术,人们常常用它制作必须中空、可包裹东西的微小粒子,例如药物、食品或化妆品等等,但过去制作的粒子直径大约 10 微米,比病毒粒子大上百倍。可别小看只是缩小 100 倍,难度将直线攀升!

纳米技术,不只是变小而已难度在哪?因为小水珠在油中的表面张力很大,非常想聚在一起,很难乖乖分开。

想想看,在正常的尺度下,拿点水倒入一杯油里,用力摇一摇,也会产生很多小水珠在油中悬浮。但因为水珠越小,表面张力越大,状态不稳定,很快就会聚集成为更大的水珠。

“光是肉眼观察到的巨观现象就是如此,更别说这些 100 纳米的超级小水珠,表面张力大到不可思议。如果没弄好,水会全部聚在一起,油也全部聚在一起,根本做不出东西。”他解释。

他花很多精神仔细改良每个环节,不管是施加的能量、溶剂浓度和分子大小等。历经三年奋战,终于成功制造出足以模仿病毒的“薄壳中空纳米粒子”,粒子内部装入强效佐剂,并模仿冠状病毒表面的“皇冠样突起”,在粒子的表面覆上“蛋白质冠”,制成“冠状病毒纳米疫苗”。

“这种疫苗制作的难度非常高,现在操作熟练的人,只要花半天就能做出成品,但刚来的人要训练四、五个月才能上手,熟悉一点点条件差异会造成什么影响。”他补充道。

免疫系统被诱导攻击病原体他将制作成功的纳米疫苗注入小鼠身上。结果发现,小鼠体内可产生抗体长达 300 天,也会强化杀手 T 细胞!当杀手 T 细胞将纳米疫苗视为病毒吞下,会被里面的刺激免疫因子刺激,认得这些“病毒”,下次再受到感染,就能快速发动攻击,有效毒杀病毒,达到百分之百的动物存活率。

纳米 MERS 疫苗,便是比照病毒,将抗原做成纳米大小,并模仿冠状病毒表面的皇冠样突起,在薄壳纳米粒子的表面,覆上“蛋白质冠”,进而让搭载于粒子内部的纳米级强效佐剂,得以一起发给免疫细胞。经过实验,小鼠体内可产生抗体长达 300 天,也能强化杀手 T 细胞,达到百分之百的动物存活率。 资料来源│胡哲铭 图说美化│林洵安目前这项研究正在美国德州进行灵长类的疫苗测试,等完成动物与人体临床测试,预计最快七年后就能上市。

运用相同的技术,胡哲铭也和许多单位一同研发流感、B 肝或癌症疫苗。这个生技平台还能开发抗癌药物,将药物装入纳米粒子里,让它帮忙送到癌细胞所在处并释放…… 后续发展,潜力无穷!

改变薄壳中空纳米粒子的外壳,并在里头放入不同的佐剂或药物,就可能开发出流感、B 肝或癌症等等不同疫苗。 资料来源│胡哲铭 图说美化│林洵安为什么会想到用纳米粒子模仿病毒?其实,这是我之前在美国研究的延伸。我十三岁到美国念书,大学读生物工程,开始接触生物医学、纳米医学。

许多人可能不了解纳米和医学有什么关系,其实在我们身体里就有各式各样的纳米粒子,负责传递信息或养分,像细胞与细胞之间是用约 100 纳米的粒子沟通,有些不溶于水的分子,如油脂、胆固醇等等,在身体里也是纳米粒子。

纳米医学就是运用“极微小的载体”,帮助药物传导或作为其他医疗用途,过去常用的材料有金、矽、玻璃或碳等等,现在主流是生物相容性材料,像质体、微质体或蛋白质、聚合物等。

我在念博士后时,开始研究一个特别的生技平台:用细胞膜包覆纳米粒子,使它产生类似细胞的特性,像是在纳米粒子外面包覆红血球细胞膜,好像穿上迷彩服,不容易被免疫细胞发现与消灭,就能延长待在动物体内的时间。还有将血小板的细胞膜包覆在纳米粒子上,再让纳米粒子把药物运到心脏损伤的部位。

这个生技平台好有趣!一开始怎么想到用仿生的概念做纳米粒子?其实是因为…… 没钱!!(苦笑)

一般人想像中,美国实验室应该经费充裕、设备新颖,但当时我们的实验室经费不多,只能用些便宜或老旧的机器。有一阵子,许多人尝试在纳米粒子外层黏一些特殊材料,像是抗体。当我打电话去询价时,对方回说要三千美金,我们的实验室根本买不起。

无法跟别人一样进行最新的研究,我的压力很大,被迫要找其他办法,思考另找便宜的材料,后来灵机一动,想到可以把动物细胞膜黏到纳米粒子上。于是我就跑去找隔壁的实验室商量,请他们把牺牲的死老鼠留给我,让我抽取血液细胞。

后来,隔壁实验室请我去拿老鼠,却为时已晚,老鼠的血液已经凝固了,我只好拜托对方下次早点通知。最后我终于取出老鼠血液细胞、取下细胞膜,黏在纳米粒子上,材料费几乎是零。

真是穷则变、变则通啊!虽然经费不足,反而激发创意。可是我当初拿这个生技平台去发表论文时,却曾有人笑:“怎么会把细胞膜黏到纳米粒子上?真是笨点子!”但我没有理会这些批评,继续前进,最终发现这个平台的应用性很强,研究成果获登《自然》 (Nature) 期刊。

总之,那时的研究给了我崭新的思维,原来制作纳米粒子时,不需卡在要用什么材质,而是应该想办法让它变成更接近人体内的纳米粒子。回到台湾后,我才会想到模仿病毒制作纳米疫苗。

除了研发过程耗费心力,还有遇到其他印象深刻的事吗?说真的,这次的点子能够实现,要归功于中研院有先进的设备与仪器。

举例来说,有种研究纳米粒子很重要的器材叫做“冷冻电子显微镜”(Cryo-electron microscopy,简称冷冻电镜),可用低温观察纳米粒子样本并拍照。一般仪器只能看到粒子外观,粒子内是实心空心,根本分不出来,一定要使用冷冻电镜。

我在美国读博士、博士后时,七年间不断向学校请求使用冷冻电镜,一直不成功。好不容易求到,不料负责的人操作错误,拍出模糊的照片,仍然向我收费一千美金,让我十分傻眼。

但在中研院,冷冻电镜设施及服务皆非常完善周全,在专业的技师协助下,每次都能照到高画质的纳米粒子照片, 让我们能把纳米粒子极细微的差异观察得非常清楚,然后反复进行制程的优化,才能顺利研发成功。

您从小在美国受教育,对台湾的科学教育有哪些看法呢?我确实有很多看法!(很认真) 台湾的学术硬件资源、环境,以及人才绝对是世界级的,但在自我表达以及沟通上仍有进步的空间。

因为台湾教育重视儒家思想、尊师重道,习惯只讲缺点、不谈优点。虽然谦虚是美德,但久了学生常缺乏自信,面对师长不太敢表达自己的想法,科学讨论的风气不盛。

在美国时,虽然我身边的伙伴都是来自不同国家、背景和语系,但在这种多元的环境下反而没有阶级的包袱,我们会花许多时间沟通,一起把事情做好。

反观在台湾,虽然大家都讲同样语言, 也有相对类似的背景,但却感觉很忌讳沟通。很多时候大家怕讲错话,怕违逆师长想法, 或怕自己的想法被批评。这些顾虑是学习与科学交流上最大的阻碍, 也很难激发对科研的热情。

所以我蛮鼓励学生要培养自信,不要怕表达、不要怕问问题,多讨论才能激发创意,同时也鼓励老师们多给学生讨论以及培养自信的机会。

在科学里,平等的对话与讨论是必要的,每个人的意见、点子都值得讨论。就算不完整,我也想听你的想法,我们可以共同找出一个更好的答案!

原文连结:纳米级的 Cosplay:假扮病毒的 MERS 纳米疫苗

延伸阅读:

胡哲铭个人网页Viromimetic STING Agonist-Loaded Hollow Polymeric Nanoparticles for Safe and Effective Vaccination against Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus
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